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        [博士論文] 孟大海
        藥物化學 中國科學院上海藥物研究所;中國科學院上海生命科學研究院上海藥物研究所 2008(學位年度)
        摘要:本論文包括三章,前兩章分別是:第一章,大戟科黑面神屬(breynia)三種植物化學成分的研究;第二章,兩種植物細胞毒活性成分的研究,兩種植物分別是番荔枝科銀鉤花(Mitrephora thorelii)和杜英科水石榕(Elaeocarpushainanensis)。我們運用正相硅膠、反相RP-18 Lobar、大孔樹脂D101、MCI和凝膠Sephadex LH-20等柱色譜,高效液相(RP-18)及制備薄層等分離手段對上述五種植物的乙醇/甲醇提取物進行系統的分離純化,通過各種波譜(IR、MS和NMR)分析、化學溝通及與標準品對照等方法進行結構鑒定,從這五種中草藥以及植物中共分離鑒定了112個化合物,其中新化合物33個,70個為首次從相應植物中報道的已知化合物。這些化合物結構多樣,包括倍半萜、二萜、三萜、黃酮、多酚類及多種水溶性糖苷類化合物等。將所分得的部分化合物進行了生物活性測試,結果表明,有一些部分化合物顯示較強的細胞毒活性。
           第三章是關于抗腫瘤活性天然產物11,11'-dideoxyverticillin A結構類似物的合成研究。11,11'-Dideoxyverticillin A于1999年首次從Penicilliumsp.中分離鑒定,此后,從我國傳統中藥竹黃(Shiraiabambusicola)中也分離得到。該化合物具有極強的受體酪氨酸激酶抑制作用、抗腫瘤作用和新生血管生成抑制作用。我們設計合成了其不含硫醚基團的類似物。由于目標產物是一個對稱的二聚體,所以我們先利用兩個常見的氨基酸(色氨酸和丙氨酸)合成了其單體,然后該單體在特定的Lewis酸TTFA的作用下,得到了目標產物及其它一些不對稱的二聚體。這條路線頗有彈性,為幾個位點的改造和其它類似物的合成提供了可能,也為我們以后對11,11'-dideoxyverticillin A及其類似物的全合成及抗腫瘤活性構效關系研究奠定基礎。
        [碩士論文] 吳劍
        藥物化學 中國科學院上海藥物研究所;中國科學院上海生命科學研究院上海藥物研究所 2008(學位年度)
        摘要:本論文包括三個部分,分別為米仔蘭的抗腫瘤活性成分研究,棣棠的化學成分及抗炎生物活性研究和柳杉果實的化學成分研究。我們運用多種色譜分離方法,對上述三種植物的化學成分進行了系統的分離,并通過波譜分析,化學方法以及單晶X-射線衍射分析對所得成分進行了結構鑒定。從三種植物中共鑒定化合物65個,其中3個為新化合物,30個化合物為從相關屬植物中首次分得。通過對所鑒定的成分進行生物活性篩選,發現一些化合物具有較好的生物活性,值得進一步研究。
           米仔蘭Aglaia odorata Lour.,別名米蘭、樹蘭、魚子蘭、碎米蘭、珠蘭,是楝科(Meliaceae)米仔蘭屬植物,原產東南亞,現廣植于熱帶及亞熱帶。自1982年發現從A.elliptifolia分離的化學成分rocaglamide具有很好的抗腫瘤活性以來,引起了植物化學家和合成化學家極大的興趣,這個屬中不斷有新的化合物被發現,相關活性成分的化學合成工作也屢有報道。我們運用生物活性跟蹤分離的方法,從米仔蘭中獲得了微量的抗腫瘤活性成分C-3’-hydroxyrocaglamide,C-3’-hydroxy-O-1-acetyl-rocaglamide。desmethylrocaglamide和rocaglamide,另有6個化合物為首次從該屬中分離得到。
           棣棠Kerria japonica(L.)DC.,別名地棠、黃度梅、金棣棠、金旦子花,是薔薇科(Rosaceae)棣棠屬植物。棣棠花用于治療久咳、消化不良、水腫、風濕痛等。前人已從該屬中分得兩個化合物,為了闡明這一藥用植物的藥用物質基礎以及尋找新的生物活性物質,我們對棣棠枝葉的化學成分進行了系統的研究,共分離到化合物13個,其中1個為新化合物,所有化合物均為該屬中首次分離得到。分得的化合物主要為木脂體類、黃酮苷類以及含氰基化合物。活性測試結果表明,linariin和isolinariin這兩個黃酮類化合物具有較強的小鼠體內抗炎活性,推斷黃酮苷類化合物有可能是棣棠發揮藥效的物質基礎。
           柳杉(Cryptomeria fortunei Hooibrenk)是杉科(Taxodiaceae)柳杉屬植物,分布于日本和中國。到目前為止,國內外學者對柳杉屬植物的葉子和樹皮等部位的化學成分進行了大量的研究,分到了許多結構新穎的萜類聚合物。我們從lkg柳杉果實中分離得到35個化合物,其中2個為新化合物,12個化合物為該屬中首次分離得到。
           以上研究豐富了對三種植物的化學成分及藥理活性的認識,為對這三種藥用植物的進一步研究利用提供了科學依據。
        [博士論文] 張曉暉
        藥物化學 中國科學院上海藥物研究所;中國科學院上海生命科學研究院上海藥物研究所 2008(學位年度)
        摘要:從傳統中藥中尋找新的活性化合物和新的先導化合物是天然產物化學研究的首要目的。為此,我們對四種植物木棉(Bombaxmalbaricum DC)、馬連鞍(Streptocaulongriffithii)、八角楓(Alangiumchinense)、及日本蛇菰(Balanophorajaponica)的化學成分進行了研究,從中分離鑒定了化合物95個,新化合物17個,并糾正了1個已知化合物的NMR信號歸屬。
           從木棉(BombaxmalbaricumDC)根中分離鑒定了化合物41個(1-41),其中9個新化合物(1-5,7-10),1個新骨架化合物(2),糾正了已知化合物hibisconeC(6)的譜圖歸屬,對木棉科(Bombacaceae)和錦葵科(Malvaceae)進行了分類學討論。
           從馬連鞍(Streptocaulongriffithii)中分離得到了23個化合物,含4個新化合物(42,62-64),1個首次發現的含有2,4-二胍基丁酸片段的二肽類化合物(62)。其中的9個強心苷類化合物對人胃癌細胞系HGC-27顯示強的抑制活性,對此我們進行了構效關系的討論。
           從八角楓(Alangiunlchinense)中分離得到1個新化合物alaIlcllinin(65),和1個非蛋白質氨基酸2-cyclopentene-1-glycine(66),以及其它11個已知化合物。這是2-cyclopentene-1-glycine(66)首次在堇菜目(Viola)以外的其它科屬中被發現。為此我們作了化學系統學方面的研究,并且提出了化合物65和66的生物合成途徑。
           最后,我們對常見中藥日本蛇菰(Balanophorajaponica)的水溶性化學成分進行了研究,從中分離鑒定了15個化合物,其中3個新化合物(79,94,95)。
        [博士論文] 李利
        藥理學 中國科學院上海藥物研究所;中國科學院上海生命科學研究院上海藥物研究所 2008(學位年度)
        摘要:對中藥多成分的藥代動力學研究可為研究其藥理作用提供物質基礎方面的有力佐證。而建立靈敏、快速、可靠的對復雜生物樣品中多成分一同檢測的定量分析方法是開展中藥多成分藥代動力學研究的首要前提。由于中藥往往化學組分種類繁多、結構復雜且成分含量通常較低,因此本文采用LC/MS/MS聯用技術著重從提高化合物的質譜響應信號、克服樣品分析基質效應的干擾、減少化合物之間的相互干擾、選擇多個化合物一同提取的方法等方面對復雜樣品體系中多成分痕量分析的方法學建立進行了系統的探討,同時對方法學驗證增加了新的驗證內容并將方法成功應用到中藥的藥代研究中。此外,開展藥物代謝物篩查的研究對先導化合物“metabolic soft spots”的優化、活性代謝物的發現、藥物安全性的評價以及毒性機理的闡明有重要的意義。但是如何利用LC/MS技術進行代謝物篩查是對非放射性標記的藥物進行代謝物研究的挑戰之一。本文也對非放射標記的新型抗菌藥嗎啉硝唑在體內的主要代謝產物進行篩查,并對其代謝種屬差異進行了研究,最后對嗎啉硝唑和其代謝產物在人體內的暴露水平和排泄規律進行了研究。
           本研究首次建立了一個一同分析大鼠血漿中六個甘草黃酮活性成分(芹糖甘草苷、甘草苷、甘草素、芹糖異甘草苷、異甘草苷、異甘草素)的LC/MS/MS分析方法:所有化合物都能在負離子ESI條件下獲得高的離子化效率;我們首次發現的“液相色譜電解質效應”(LC-electrolyte effects)可以通過在流動相中加入極低濃度(0.01‰)的揮發性電解質甲酸銨來增加化合物的ESI離子化效率從而提高檢測的靈敏度并克服樣品分析中基質效應的干擾;相對于固相萃取、蛋白沉淀法,乙酸乙酯是能一同有效提取六個黃酮化合物并且分析中共流出基質引起的基質效應最低的液液萃取樣品前處理方法;三對同分異構體間在短時間內實現色譜上和質譜上的分離且化合物間無相互干擾。由此,我們建立的分析方法具有高的靈敏度(六個化合物均為3.2pg)、可以忽略不計的基質效應干擾、高的樣品通量性(8min內一同分析3對同分異構體化合物);所有化合物的方法學驗證的結果均滿足FDA對生物樣品分析的要求。此外,本研究還發現其它不同種類揮發性電解質乙酸銨、甲酸、乙酸、丙酸等對六個化合物質譜響應信號也有和甲酸銨類似的影響效果且這種影響的大小與化合物自身的理化性質以及不同離子化環境有較大的關系。因此,本論文采用LC/MS/MS聯用技術,在復雜樣品中多成分的一同分析的分析方法的建立和驗證過程中提出了新的思路和概念,并將新分析方法成功應用到小柴胡湯的體內藥代動力學研究。
           其次,我們根據5-硝基咪唑類抗菌藥的代謝規律對嗎啉硝唑的代謝物進行預測并采用“液相色譜電解質效應”來增強檢測響應信號、克服基質效應,以靈敏并準確地檢測代謝物尤其是濃度水平較低的。代謝物篩查(metaboliteprofiling)結果表明嗎啉硝唑與甲硝唑、奧硝唑、塞克硝唑等類似物的代謝規律有很大的差異,其主要代謝產物有5個,包括嗎啉環氧化形成的內酰胺產物M1、N-氧化代謝物M2、硫酸酯結合物M3和葡萄糖醛酸結合物M4/M5。嗎啉硝唑在不同種屬體內的暴露形式和水平存在很大的差異。在人、大鼠和小鼠體內,藥物主要的暴露形式都是原型藥物,而對代謝產物而言,人體血漿中僅見少量的M5和M2,小鼠血漿中M1、M2、M4和M5的暴露水平都很高,而大鼠血漿中M1和M2的水平遠高于M4和M5。在尿液、膽汁等排泄物中也存在著較大的種屬差異。定量分析結果表明,N-氧化產物M2在人體內的系統暴露水平指標AUC為原藥的1.3%左右,48h內它和嗎啉硝唑通過尿液的累積排泄量分別約占給藥劑量的2.4%和31.1%。
        [博士論文] 朱應棟
        藥物化學 中國科學院上海藥物研究所;中國科學院上海生命科學研究院上海藥物研究所 2008(學位年度)
        摘要:本文對三種藥用植物劍葉龍血樹(Dracaena cochinchinensis)、南蛇藤(Celastrus orbiculatus)和活血丹(Glechoma longituba)進行了系統的化學成分研究和生物活性測試。通過多種波譜技術和化學溝通等手段,共獲得了78個化合物,其中19個為新化合物。
           從劍葉龍血樹(D.cochinchinensis)的紅色含脂木材中共分離鑒定了28個化合物,包括酚類化合物(1-23)、甾體皂苷類化合物(24-27)以及一個木脂體類化合物(28)。其中,新化合物cochinchinenenesA.D(1-4)為一類以sfilbene和deoxotetrahydrochalcone聚合的二聚酚類化合物,在自然界中此前則并未發現;此外,還獲得了三個新的二聚類黃酮化合物(2R)-8-methylsocotrin-4'-ol(5)和cochinchinenins B-C(6-7),以及一個雙氫查耳酮的變體cochinchinenone(9)。本研究中,對所分離的化合物進行了抗幽門螺旋桿菌(H.pylori)和thrombin抑制活性實驗,結果發現新化合物cochinchinenin B(6)和cochinchinenin C(7),以及化合物4',7-dihydroxy-8-methylflavan(17)顯示了較強的抗菌活性,其MIC值分別為29.5、29.5和31.3μM,而二聚酚類化合物(1-8)則顯示了中等thrombin抑制活性。通過對化合物17的合成、手性拆分和旋光單體活性測試,證實C-2的立體構型對抗菌活性的貢獻不大。
           從南蛇藤(C.orbiculatus)種子中共分離鑒定了29個化合物,包括24個二氫沉香呋喃倍半萜衍生物(29-52)和五個黃酮醇糖苷類化合物(53-57);從其根中分離鑒定了6個化合物,包括5個二萜(58-62)和1個降三萜(63)。其中,二氫沉香呋喃倍半萜類化合物(29-37)為新化合物。用CD激子手性法和化學反應等手段研究了化合物29-34、36-38、44以及兩個衍生物30a和34a的絕對構型。分別采用MTT法和SRB法評價了所有獲得的倍半萜衍生物(29-52)對人白血病細胞株HL-60和人肺腺癌細胞株A-549的細胞毒活性。結果發現,化合物29,33,39-44對人白血病細胞株HL-60顯示了細胞毒活性;而所有倍半萜化合物對人肺腺癌細胞株A-549則無活性。
           從活血丹(G.longituba)全草中共分離鑒定了15個化合物(64-78),其中,兩個蒎烷單萜糖苷類化合物(64)和(65)為新化合物。
        [碩士論文] 吳俊
        藥物化學 中國科學院上海藥物研究所;中國科學院上海生命科學研究院上海藥物研究所 2008(學位年度)
        摘要:本論文由兩部分工作組成。
           第一部分闡述了木棉花化學成分的研究。木棉花為木棉科植物木棉(BombaxmalabaricumDC.)的花。木棉花性涼味甘、淡,有清熱、利濕、解毒之功效。應用反相柱層析結合硅膠層析,我們從中分離鑒定出21個化合物,其中新化合物3個,分別命名為bombasin(1),bombasin4-O-β-glucoside(2),bombalin(3)。化合物1和2為一對苯駢呋喃型降木脂素的苷元和苷,它們的結構特征是一條C3的側鏈降解一個碳原子成乙酰基。化合物3是古洛糖-?-內酯的衍生物。其余18個已知化合物確定為5,7-dihydroxy-chromone(4),(+)-gallocatechin(5),quercetin(6),3-glucosyl-kaempferol(7),phlorhizin(8),quercetin 3-O-glucoside(9),quercetin3-O-β-glucuronopyranoside(10),mangiferin(11),quercetin 3-neohesperidoside(12),3',5'-di-C-β-glucopyranosylphloretin(13),dihydrodehydrodiconiferyl alcohol4-O-β-D-glucopyranoside(14),isolariciresinol(15),neo-chlorogenic acid(16),trans-3-p-coumaroylquinic acid(17),3,4-dihydroxybenzoic acid(18),4-hydroxy-3-methoxybenzoic acid(19),benzyl-β-Dglucopyranoside(20),adenosine(21)。從分離結果推斷,黃酮類化合物為木棉花主要的次級代謝產物之一。
           論文第二部分闡述了蔓荊子化學成分的研究工作。蔓荊子為馬鞭草科植物蔓荊(Vitextrifolia1.)或單葉蔓荊(Vitexrotundifolia1.)的干燥成熟果實。蔓荊子是一味沿用了千年的傳統中藥,有豐富的民間藥用基礎和使用經驗,主要用來治療風熱感冒、頭痛、偏頭痛、眼疾等。我們對蔓荊子的70%的乙醇提取物進行了分離,總共分得化合物18個。從脂溶性部分得到了14個化合物,其中新化合物3個,分別命名為vitetrifolinH(22),vitetrifolinI(23),vitexoid(24)。化合物22和23是兩個新的二萜,化合物24是新的單萜。其余的鑒定為:vitetrifolinD(25),vitetrifolin E(26),vitetrifolin F(27),(15S)-6-acetoxy-9,13;15,16-diepoxy-15-methoxylabdane(28),previtexilactone(29),(6R)-6-acetoxy-9-hydroxy-13(14)-labdane-16,15-olide(30),vitexilactone(31),(+)-oplopanone(32),artemetin(33),stigmast-5-en-7-one-3β-ol(34),coniferaldehyde(35)。從水溶性部分得到了4個化合物,均為已知化合物。它們分別是:agnuside(36),aucubin(37),4-(3',4'-dihydroxyphenyl)-butan-2-one-4-O-β-Dglucoside(38),4-(4'-hydroxyphenyl)-butan-2-one-4-O-β-D-glucoside(39)。
        [博士論文] 趙陽
        藥理學 中國科學院上海藥物研究所;中國科學院上海生命科學研究院上海藥物研究所 2007(學位年度)
        摘要:藥代動力學旨在通過研究生物體液和相關組織藥物濃度的時程變化來了解藥物在體內的過程;FDA關于植物藥產品的研究指南指出,“植物藥的藥物代謝測量可以通過測定血液或血漿中的已知活性化合物或主要含量化合物”,以揭示植物藥體內暴露水平為目的的在體和離體的藥物代謝研究對于判斷其發揮藥學活性至關重要;銀杏葉提取物是全球銷量榜首的植物藥,它的治療作用由活性成分黃酮類化合物和內酯類化合物協同完成。
           本文作者首次建立了一個一同分析酸水解血漿中兩類活性成分(銀杏黃酮:槲皮素、山奈素、異鼠李素;銀杏內酯:白果內酯、銀杏內酯A,B,C,J)的LC-MS/MS的分析方法;本文作者首次發現了黃酮類化合物與內酯類化合物共存情況下的相互干擾,以干擾黃酮類化合物為明顯,這種相互干擾可以通過在血漿樣品中加入維生素C以及以純CH3CN復溶樣品來克服;所有待測化合物都能夠在負離子ESI條件下獲得高的離子化效率,“液相色譜電解質效應”可以通過在流動相中加入極低濃度(0.2 mM)的HCOONH4來實現,其發揮的功效包括增加ESI離子化效率和離子化能力,以及克服基質效應的干擾;由此,本文作者建立的分析方法具有很高的分析效能,包括高的靈敏度(除了銀杏內酯J的最低定量限為1.6 pg,其它化合物均為0.32 pg)、可以忽略的基質干擾、寬的動力學范圍(除了槲皮素的動力學范圍為0.13-10000 ng/mL、銀杏內酯J的范圍為0.64-2000 ng/mL,其它化合物的范圍均為0.13-2000 ng/mL)、高的樣品通量性(一同分析8個化合物所需的分析時間為5 min)以及小的生物樣品用量(20μL血漿);所有化合物的方法學驗證的結果均滿足FDA對生物樣品分析的要求;本研究采用LC-ESI-MS/MS聯用技術,在多成分復雜樣品分析方法的方法設計和建立過程中提出了新的思路和概念,并將新的分析方法成功地運用于動物體內的藥代動力學研究。
           其次,本文作者運用化合物掃描和代謝物掃描的方法對銀杏葉提取物中藥物存在形式(給藥形式)以及口服提取物后采集到的犬血漿中化合物存在形式(暴露形式)進行掃描;提取物中掃描出20種黃酮類和內酯類化合物,而更多的化合物種類出現在犬血漿中,主要是黃酮類化合物的葡萄糖醛酸和硫酸酯結合的二相代謝產物以及環裂變的代謝產物,而內酯類化合物在血漿中主要以化合物原形存在,借助超高效液相色譜-質譜聯用技術進行的掃描能夠快速分析提取物中的多種化合物(20個化合物/10分鐘),本文作者通過比較提取物和血漿樣品的掃描結果篩選代謝產物;本文作者還以黃酮醇苷元以及內酯為指標檢測化合物,將植物提取物和血漿樣品進行酸水解,對植物提取物中藥物含量進行定量(給藥水平),并測定靜脈及口服給以銀杏葉提取物后采集的犬血漿(暴露水平),得到指標檢測化合物的口服生物利用度等藥代動力學參數,黃酮類化合物的口服生物利用度介于1.4-10%,內酯類化合物的口服生物利用度介于22-98%。
           在Caco-2細胞模型上進行黃酮類化合物和內酯類化合物的轉運與代謝研究;結果表明,黃酮苷元化合物的細胞通透性比其相應的苷要高10倍,苷元化合物能夠快速吸收(Papp>10×10-6cm/sec),并在細胞內廣泛地發生二相代謝產生葡萄糖醛酸和硫酸酯結合的產物,這種二相代謝結合產物是細胞膜上表達的逆轉運蛋白的底物,可以被大量外排到腸腔側,不能進入細胞中或漿膜側,這是造成其生物利用度低的原因;由于二相代謝的結合產物被轉運體外排到腸腔側,葡萄糖醛酸轉移酶抑制劑(PBC)和硫酸酯轉移酶抑制劑(DCNP)抑制了二相結合產物的極性分泌,增加了通透到漿膜側的苷元化合物的量;將二相結合產物的生成與二相結合產物的分泌相比,結果表明結合物的生成是限速步驟。
        [博士論文] 陳文亮
        藥物化學 中國科學院上海藥物研究所;中國科學院上海生命科學研究院上海藥物研究所 2007(學位年度)
        摘要:本論文包括四章,前三章分別為:菊科植物黃鵪菜(Youngia japonica)化學成分及生物活性的研究,菊科植物雙頭菊(Wollastonia biflora)化學成分及生物活性的研究,和梧桐科植物山芝麻(Helicteres angustifolia)化學成分及生物活性的研究。本文作者運用正相硅膠柱、反相RP-18 Lobar柱和凝膠Sephadex LH-20等柱色譜,高效液相及制備薄層等分離手段對上述三種植物的乙醇提取物進行系統的分離純化,并通過各種波譜(IR、MS和NMR)分析、化學溝通及與標準品對照等方法進行結構鑒定,共確定了71個化合物的結構,其中有16個為新化合物,這些新化合物結構多樣,包括倍半萜、倍半萜苷、二萜苷、甾體、三萜、三萜苷及萘的衍生物。將所分得的化合物進行生物活性測試,結果表明,有一些化合物顯示出較強的細胞毒或免疫抑制方面的活性。(化合物結構見Figure1~3)
           第四章是關于兩個天然產物(+)-cordatolide A和(+)-inophyllum D的全合成,(+)-cordatolide A具有較強的HIV-1逆轉錄酶抑制活性,而(+)-inophyllum D對乙肝病毒DNA復制具有較強的抑制作用。本文作者設計了一條聚合式合成路線,先利用巧妙的保護策略實現目標分子的B環和C環的構建;然后在L-proline催化下合成出帶有兩個手性中心的β-羥基醛,并用Mitsunobu反應實現這兩個手性β-羥基醛與母體化合物的連接;隨后手性側鏈在Lewis酸的作用下環化,從而完成D環的構建。這條合成路線頗具彈性,為幾個位點的改造提供了可能,從而為我們以后對(+)-inophyllum D進行構效關系研究奠定了基礎。(合成路線見Figure4)
        [博士論文] 張書偉
        藥物化學 中國科學院上海藥物研究所;中國科學院上海生命科學研究院上海藥物研究所 2007(學位年度)
        摘要:為了從傳統中藥中尋找新的活性化合物和新的先導化合物,本文作者對四種中藥蟬花(Cordyceps cicadae)、密花豆(Spatholobus suberectus)、牛大力(Millettiaspeciosa)、馬尾千金草(Phlegmariurus fargesii)的化學成分進行了研究,并利用生物自顯影技術對分離得到的部分化合物進行了初步乙酰膽堿酯酶抑制活性的測定。
           1.蟲草屬真菌蟬花的化學成分研究
           蟬花已經有1000多年的藥用歷史,是中國的珍貴藥用真菌之一。由于蟬花的天然資源相當短缺,近些年陸續有學者對蟬花的人工培養進行了研究,結果表明蟬花的無性型蟬擬青霉在自然培養基或組合培養基上發酵佳,易于培養。為了探索人工培養的蟬花菌絲體與其他蟲草屬真菌在化學成分之間的差異,本文作者對蟬花的固體培養物進行了化學成分研究。最終從蟬花固體培養物中分離得到了29個化合物,發現8個新化合物,其中5個新的酚性糖甙,分別命名為3-methoxy-1,4-hydroquinone1-(4'-O-methyi-β-glucopyranoside)(1),3-methoxy-1,4-hydroquinone4-(4'-O-methyi-β-glucopyranoside)(2),vanillic acid4-(4'-O-methyi-β-glucopyranoside)(3),5-methoxycinnamic acid3-O-(4'-O-methyi)-β-glucopyranoside(4),naphthalene-1,8-diol1,8-bis(4-O-methyi-β-glucopyranoside)(5),這幾個化合物共同特點在于葡萄糖的四位都發生了甲基化,在蟬花中4-甲氧基糖甙類化合物的首次發現證明了在蟬花體內也會觀察到酚性化合物的4-甲氧基糖甙化;1個新的環戊酮類化合物,命名為3-methyl-2-(2-hydroxyl-3-carboxylpropyl)-2-cyclopenten-1-one(6),環戊酮類化合物為首次在蟲草屬真菌中發現;1個新的呋喃類化合物,命名為5-(2-hydrxoyethyl)-2-furanacetic acid(7);1個新的四氫吡喃類化合物,命名為3-hydroxyl-6-methyl-2-(2-hydroxylpropyl)tetrahydropyran(8),四氫吡喃類化合物也是首次在蟲草屬真菌中發現:另有18個化合物是首次在蟬花中發現。
           2.密花豆化學成分的研究
           密花豆為豆科密花豆屬植物密花豆Spatholobus suberectus Dunn的干燥藤莖,是一味沿用了千年的活血化淤中藥,其化學成分與藥理作用一直是研究的熱點。本文作者應用各種柱層析方法,從其水溶性部位中分離得到了17個化合物,其中3個新化合物30-32,為酚性糖甙,分別命名為5-O-(β-apiosyl-(1→2)-O-β-xylopyranosyl)-gentisic acid(30),1-O-(β-Apiosyl-(1→6)-O-β-glucopyranosyl)-3-O-methylphloroglucinol(31),15-O-(α-rhamnopyranosyl)aloe-emodin(32)。另外,從水溶性部位中分離得到的14個已知化合物主要是酚性糖甙、黃烷類化合物和蒽醌類化合物;除了化合物41(epicateclun)外,其他13個化合物為首次從密花豆中分離得到,并且是第一次從密花豆中分離得到蘆薈大黃素碳甙類化合物。從密花豆的脂溶性部位中分離得到17個化合物,主要是黃酮類化合物、三萜類和甾體類化合物,其中10個為首次從該植物中分離得到,并且首次從密花豆中發現3-酮甾體類化合物。
           3.牛大力化學成分的研究
           牛大力作為民間藥用雞血藤的一個品種,具有補肺滋腎、舒筋活絡的功效,主治肺虛咳嗽,咳血,腎膝酸痛,遺精,白帶,風濕痹痛,跌打損傷。為了進一步研究不同來源的藥用雞血藤之間的化學成分差別,本文作者對牛大力的化學成分進行了研究,從中分離得到13個化合物,其中包括2個新的蒽醌類衍生物。新化合物73為蘆薈大黃素的鼠李糖甙,和從密花豆中得到的蒽醌類新化合物為同一化合物,另外一個新化合物76為蒽醌聚合物的碳甙,兩者分別命名為15-O-(α-rhamnopyranosyl) aloe-emodin(73)和10',10"-bis(β-D-glucopyranosyl)-1,8,1',8',1",8"-hexahydroxy-3,3',3"-tri(hydroxymethyl)[7,10',7',10"-trianthracene]-9,10,9',9"-tetraone(76)。另外有11個化合物為首次從牛大力中分離得到,并且首次從牛大力中發現葸醌和甾體類化合物。
           4.馬尾千金草化學成分研究
           雖然前人對石杉科其他植物的化學成分以及藥理作用研究較多,但是卻很少有人對馬尾杉屬植物馬尾千金草的化學成分和藥理作用進行報道。因此為了進一步探索石杉科植物的化學成分組成,本文作者對石杉科馬尾杉屬植物馬尾千金草的水溶性化學成分進行了初步研究,從中分離得到19個化合物,其中2個新化合物,一個是丙酮胺類衍生物,命名為Phlegmariurine P即3,4,5,6,7,8-hexahydro-5-imino-3,3,6,6,8,8-hexamethylpyrano[3,4-c]pyridin-1-one(77);另一個新化合物是lycopodine型石松生物堿,命名為6β-hydroxyl-5,15-oxidolycoponane(78);另外16個化合物為首次從馬尾千金草中分離得到。在發現的已知化合物中,三丙酮胺的含量很大,可以達到0.8%,為首次從石杉科植物中分離得到丙酮胺類化合物。
           5.乙酰膽堿酯酶抑制活性的測定
           本文作者對Hostettmann報道的利用生物自顯影技術測定乙酰膽堿酯酶抑制劑的方法進行了改進,并利用改進的方法對從蟬花、密花豆和牛大力中分離得到的部分新化合物以及從馬尾千金草中分離得到的生物堿類化合物進行了乙酰膽堿酯酶抑制活性的測定。結果表明,化合物1(CC-1)、7(CC-7)、32(SS-3)、78(PF-2)和90(PF-14)顯示了較強的抑制活性,化合物4(CC-4)、5(CC-5)、6(CC-6)、8(CC-8)和30(SS-1)顯示弱的抑制活性,而化合物3(CC-3)、31(SS-2)、77(PF-1)、79(PF-3)、85(PF-9)、86(PF-10)、87(PF-11)、88(PF-12)、89(PF-13)、91(PF-15)、92(PF-16)、93(PF-17)、94(PF-18)和95(PF-19)沒有顯示抑制活性。另外,用石杉堿甲(Huperzine A)作對照,對化合物78(PF-2)和90(PF-14)在50、20、10、2和1μg五個濃度下的抑制活性進行了測定,結果顯示化合物90(PF-14)的活性與Huperzine A的活性相近,而化合物78(PF-2)的活性與Huperzine A比較相對較弱。對活性較強的新化合物我們準備作進一步的活性測試。
        [博士論文] 鄒健
        藥物化學 中國科學院上海藥物研究所;中國科學院上海生命科學研究院上海藥物研究所 2006(學位年度)
        摘要:本論文包括四個部分,分別為兩種紅厚殼屬植物的化學成分及生物活性研究:山蒲桃的化學成分及生物活性研究;腎茶的化學成分及生物活性研究:廣防風的化學成分及生物活性研究。
           我們運用多種色譜分離方法,對上述五種植物的化學成分進行了系統分離,并通過波譜分析及化學反應方法對所得成分進行了結構鑒定。從五種植物中共鑒定化合物107個,其中18個為新化合物,37個已知化合物為首次從同屬植物中分離得到。通過對所鑒定的成分進行生物活性篩選,發現一些化合物具有較好的生物活性,值得進一步研究。
           一.兩種紅厚殼屬植物的化學成分及生物活性的研究
           紅厚殼屬(Calophyllum)植物屬于藤黃科(Guttiferae)。藤黃科植物有40余屬,1000余種。其中紅厚殼屬植物約有200余種。紅厚殼屬植物主要分布于馬來西亞、菲律賓、印度、斯里蘭卡等亞熱帶地區,其次分布在南美州和大洋州。在馬來西亞發現的紅厚殼屬植物有45種,印度已發現130種,我國主要有4種,分別為薄葉紅厚殼(Calophyllum membranaceum Gardn),紅厚殼(Calophyllum inophyllum Linn),Calophyllum thorelii和Calophyllum potyathum。其中用作藥用的為薄葉紅厚殼與紅厚殼。
           薄葉紅厚殼(C. membranaceum Gardn),又名薄葉胡桐,跌打將軍,皮子黃。薄葉紅厚殼的根用于治療跌打損傷和風濕骨痛等疾病,葉主要用于治療外傷出血。到目前為止,國內外學者對紅厚殼屬植物的根、莖、葉、樹皮、種子等部位的化學成份進行了大量的研究,分離得到咕噸酮類、香豆素類、黃酮類、萜類等多種類型化合物。藥理研究表明,分離得到的咕噸酮類化合物具有抗腫瘤、抗炎、抗菌、抗細胞毒素、抗真菌、增強乙酰化酶活性和抑制類脂過氧化酶活性:分離得到的香豆素類衍生物具有HIV-1逆轉錄酶活性:分離得到的黃酮類化合物具有祛風濕、治療皮膚炎癥及HIV-1逆轉錄酶抑制活性。到目前為止,對紅厚殼屬薄葉紅厚殼這一品種的化學成分研究尚未見報道。為了闡明這一藥用植物的藥用物質基礎及尋找新的生物活性物質,我們對薄葉紅厚殼莖葉的化學成分及生物活性進行了系統的研究,共分離得到40個化合物(1-40),其中5個為新化合物,分別為3個咕噸酮類化合物calophymembranols A-C(1-3),1個聯苯碳苷類化合物calophymembranside A(4)和1個苯乙醇苷類化合物calophymembranside B(5)。分得的35個已知化合物包括22個中呫噸酮類化合物,3個黃酮類化合物,4個簡單酚類化合物,5個香豆素類化合物,1個脫落葉酸類衍生物,其中16個化合物為首次從該屬植物中分得。我們對分得的一系列咕噸酮類化合物進行了COX-2抑制活性篩選,結果表明部分咕噸酮類化合物具有明顯的COX-2抑制活性。進一步活性研究顯示兩個咕噸酮類化合物calophymembranol A(1)和3,4-dihydroxyxanthone(14)對COX-1和COX-2具有選擇性抑制活性。
           紅厚殼(C.inophyllum)為紅厚殼屬植物,其藥用用途與薄葉紅厚殼相似。到目前為止,國外學者對該植物各個部位的化學成份進行了較多的研究,分離到咕噸酮類、香豆素類、黃酮類、萜類等多種類型化合物。1993年,Patril等從馬來西亞產的紅厚殼葉中分離到兩種具有HIV-1逆轉錄酶抑制活性的香豆素類化合物inophyllum B與inophyllum P。因此,紅厚殼的化學成分研究引起了人們濃厚的興趣。對產自海南的紅厚殼葉進行了系統的化學成分研究,共分離鑒定了17個化合物(41-57),其中包括5個新的香豆素類化合物12-O-butylinophyllum D(41),12-O-ethylinophyllum D(42),12-O-ethylinophyllum A(43), inophyllum H(44)和inophyllum I(45),以及2個新的三萜類化合物27-(E)-coumaroyloxy-friedelin-28-oic acid(46)和27-(2)-coumaroyloxy-friedelin-28-oic acid(47)。此外,利用波譜分析方法對文獻報道的apetatolide(48)的結構進行了修正;還利用改良Mosher法確定了已知化合物inophyllumD(52)的絕對構型。抗乙肝病毒的活性篩選結果顯示,12-methoxyinophyllum D(50),inophyllum D(52)和calophyllicacid(55)對乙肝病毒DNA復制具有較強的抑制作用且毒性較小(IC50=0.14,0.14和0.60μM,SI=103.O,192.0和66.6)。
           二.山蒲桃的化學成分及生物活性的研究。
           蒲桃屬(Syzygium)屬于桃金娘科(Myrtaceae),全世界總共有500余種,主要分布于亞洲熱帶地區,少數分布于大洋洲與非洲。為尋找新的抗腫瘤活性物質,我們對山蒲桃乙醇總浸膏進行了活性跟蹤分離,并得到了3個具有細胞毒活性的化合物syzygiol A(58),syzygiol B(59)和1-(2,6-dihydroxy-4-methoxyphenyl)-hexan-1-one(61)。對山蒲桃全草的乙醇浸膏進行系統分離總共得到了11個化合物(58-68),其中syzygiol A(58),syzygiol B(59)和syzygioside(60)為新化合物:1-(2,6-dihydroxy-4- methoxyphenyl)-hexan-l-one(61)為一個新天然產物:另外7個已知化合物的結構分別被確定為2α,3β,19α,24β-tetrahydroxy-12-ursen-28-oic acid(62),myricitrin(63),quercitrin(64),2,4,6-trimethoxyphenyi-1-O-β-D-(6'-O-galloyl)-glucopyranoside(65),2α,3β,19α,24β-tetrahydroxy-12-ursen-28-oic acid28-O-β-D-glucopyranosyl ester(66),2,4,6-trimethoxyphenyl-1-O-β-D-glucopyranoside(67)和n-butyl-1-O-β-D-fructofuranoside(68),其中化合物61,65,67和68為首次從該屬植物中分離得到。化合物61是一個人工合成產物,具有對腫瘤細胞的增殖抑制與誘導分化活性。因此,我們測試了化合物58,59和61對于K562細胞及HL-60細胞的增殖抑制與誘導分化活性。實驗結果顯示,58,59和61對于K562腫瘤細胞和HL-60腫瘤細胞的增殖具有抑制作用,且化合物58對K562腫瘤細胞具有一定的誘導分化作用。
           三.腎茶的化學成分及生物活性研究
           腎茶(Clerodendranthus spicatus),又名貓須草,貓須公,為唇形科(Labiatae)腎茶屬(Clerodendranthus)植物。為了進一步闡明腎茶含有的化學成分及從中發現新的生物活性物質,對腎茶的全草進行了系統的化學成分及生物活性研究,從其乙醇提取物中共分離得到25個化合物(69-93),并通過波譜技術確定了其結構,其中包括2個新的烷基糖苷類化合物clerspide A(69)和clerspide B(70)。23個已知化合物中包括9個黃酮類化合物,6個二萜類化合物,3個迷迭香酸類衍生物,2個脫落葉酸類衍生物,2個多酚酸類化合物和1個烷基糖苷類化合物。其中有9個化合物為首次從該屬植物中分得。我們對分離得到的部分單體化合物進行了免疫(T淋巴細胞增殖反應)生物活性篩選,結果顯示,clerspide A(69),orthosipholA(83),caffeic acid(86),methyl rosmarinate(90)和rosmaruuc acid(91)在無細胞毒的濃度下顯示了一定的免疫抑制活性。
           四.廣防風的化學成分及生物活性研究
           廣防風(Anisomeles indica)又名防風草,土霍香,落馬衣,為唇形科(Labiatae)廣防風屬(Anisomeles)植物。在對本實驗室的植物粗提物樣品庫進行活性篩選時,發現廣防風的氯仿提取物對于A549肺癌細胞具有較強的細胞毒活性。為尋找新的抗腫瘤活性物質,我們對廣防風全草乙醇總浸膏進行了活性跟蹤分離,并得到了1個具有細胞毒活性的已知二萜類化合物ovatodiolide(95)。我們進一步對廣防風全草乙醇浸膏進行了系統分離,總共從其中鑒定了14個化合物(94-107),其中有1個新的cembrane型二萜類化合物anisomeindilide A(94),13個已知化合物中包括8個苯乙醇苷類化合物,3個二萜類化合物,1個倍半萜類化合物,1個苯甲醇苷類化合物。其中8個已知化合物為首次從該屬植物中分離得到。我們對分離得到的單體化合物進行了體外腫瘤細胞毒活性及免疫活性測試,結果顯示,化合物ovatodiolide(95)顯示了明顯的細胞毒活性。在免疫生物活性篩選中,ovatodiolide(95),desrhamnosylacteoside(100),melittoside(102)和phlinoside C(104)等化合物則在無細胞毒的濃度下表現出一定的免疫抑制活性。
        [博士論文] 董群
        有機化學 中國科學院上海藥物研究所;中國科學院上海生命科學研究院上海藥物研究所 2006(學位年度)
        摘要:肉蓯蓉(Cistanche deserticola Y.C.Ma)是列當科多年生寄生草本植物,是一種名貴中藥材。它具有提高機體免疫功能、抗氧化、抗衰老等多方面藥理作用。肉蓯蓉已知的化學成分主要有苯乙醇苷類、環烯醚萜類、糖醇、甾醇、多糖類等。國內外對肉蓯蓉多糖雖有報道,但對各種組分未進行充分的純化,因而無法全面了解肉蓯蓉中多糖的類型、含量及它們與肉蓯蓉藥理作用的關系。本文對肉蓯蓉中的多糖組分進行了深入的分離、純化,并對獲得的均一多糖進行化學結構研究和生物活性測定。肉蓯蓉藥材分別用冷水、沸水和1 mol/L NaOH溶液進行提取,獲得三種粗多糖,然后通過DEAE-纖維素柱層析和各種凝膠過濾層析法進行分離、純化,獲得7種均一的肉蓯蓉多糖。應用糖組成分析、甲基化分析、高碘酸鹽氧化、乙酰解、鋰降解和酶水解等化學及生化方法和1H NMR、13C NMR、2DNMR、MS、IR等光譜學方法對它們的化學結構及性質進行了研究。發現肉蓯蓉中含有淀粉及非淀粉類葡聚糖、II型阿拉伯半乳聚糖取代的鼠李半乳糖醛酸聚糖(RG-I)、木葡聚糖、異木聚糖和主要含有鼠李糖、葡萄糖和半乳糖醛酸的多糖-蛋白復合物。
           白花蛇舌草(Hedyotis diffiusa Willd)為茜草科植物,臨床用于止血、殺菌、抗炎、抗腫瘤。已報道的白花蛇舌草化學成分主要有甾醇類、三萜類、環烯醚萜類、蒽醌類等,對白花蛇舌草多糖的研究報道很少,而且已有的報道中主要對水提取的粗多糖進行研究。為了全面了解白花蛇舌草中的多糖組分的類型和結構,我們對干燥的白花蛇舌草全草進行水提和堿提,分別獲得粗多糖。經陰離子交換柱層析,凝膠過濾柱層析分離,純化,從堿提多糖中獲得一種均一的多糖組分HDB-2Bb2。用糖組成分析、甲基化分析、高碘酸鹽氧化等化學方法和1H NMR、13C NMR、2D NMR、MS、IR等光譜學方法對它們的化學結構及性質進行了研究,確定它是一種4-O-Me-葡萄糖醛酸基-(1→4)-β-D-木聚糖,該類多糖為堿提多糖的主要組分。
           除了對多糖化學的研究,還對所分離到的多糖組分的免疫活性進行了研究,活性測定表明,活性最強的多糖組分都具有較多的分支或在非還原末端含有糖醛酸,果膠類多糖,特別是具有復雜支鏈結構的RG-I型果膠是肉蓯蓉和白花蛇舌草水提液中的主要免疫活性多糖,多糖組分中的蛋白質在體外試驗中對免疫活性有顯著的抑制作用。
           本文還對三種常用的多糖硫酸化的方法進行了比較,結果表明,1)氯磺酸-吡啶法(CSP)具有較高的產率和硫酸基含量,但會導致多糖的明顯降解。2)DCC法反應條件溫和,時間短,其產率及硫酸化程度取決于多糖在N,N-二甲基甲酰胺中的溶解度。3)硫酸-尿素法(SDU)的產率和硫酸基取代度均低于CSP法,但明顯優于DCC法,其優點在于操作簡單,便于大量制備。
        [碩士論文] 劉柳
        有機化學 中國科學院上海藥物研究所;中國科學院上海生命科學研究院上海藥物研究所 2005(學位年度)
        摘要:  黃精為百合科黃精屬植物滇黃精、黃精或多花黃精的干燥根莖,作為一種傳統中藥,有藥食兩用性,具寬中益氣、益腎填精、滋陰潤肺、生津補脾之功效,主治肺燥干咳、體虛乏力、心悸氣短、久病津虧口干等病癥。其化學成分主要有:多糖、甾體皂苷、蒽醌類化合物、生物堿、強心苷、木脂素、維生素和氨基酸等化合物。黃精多糖是黃精生物學活性物質中一個非常重要的成分。藥理學研究證明,黃精多糖具有免疫激發、增強免疫、抗病毒等作用。黃精多糖的初步結構研究已有報道,但進一步的結構及構效關系的研究卻未見報道,為了進一步確認黃精的有效成分,本文對黃精中的多糖進行提取、分離、純化、結構鑒定和藥理活性進行了研究,并對結構和功能進行了討論。   
        [博士論文] 王勇強
        有機化學 中國科學院上海藥物研究所;中國科學院上海生命科學研究院上海藥物研究所 2003(學位年度)
        摘要:該論文主要由兩部分內容組成,每部分又分別包含了植化研究和代謝轉化兩個方面.對植物堿地馬藺的種子進行化學成分研究,并對其重要活性成份-馬藺子甲素在大鼠體內的代謝產物進行了分離和結構確證;另外采用制備HPLC對丹參中水溶性縮酚酸類成份進行了化學研究,并考察了丹參中抗肝纖維化成份-丹酚酸B鎂鹽的代謝轉化特征.
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